Муковисцидоз (МВ, кистозный фиброз) (от лат. mucus-слизь, viscidus-липкий) — это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание у детей, развивающееся вследствие продукции экзокринными железами секрета повышенной вязкости и проявляющееся вторичными изменениями в бронхолегочной, пищеварительной и репродуктивной системах организма. Средняя частота рождения больных детей в европейских странах составляет 1:2500-3000. В Украине – в среднем 1:2300. До недавнего времени средняя продолжительность жизни таких детей составляла до 5 лет. Но внедрение в практику медико-генетического консультирования, пренатальной и постнатальной диагностики, современных методов лечения значительно увеличили данный показатель. Некоторые пациенты, больные МВ, доживают до 35-40 лет. МВ относится к тяжелым заболеваниям с неблагоприятным прогнозом. Лечение МВ требует больших материальных затрат, что делает данную болезнь большой социально-экономической проблемой.
Содержание:
Причины возникновения муковисцидоза
Ген МВ, локализованный в длинном плече 7-й хромосомы, был открыт в 1989 году. Нативный белок гена МВ-трансмембранный регуляторный белок (ТРБМ) – до настоящего времени не выделен, но изучены его структура и функции. Согласно современным представлениям, ТРБМ действует как «хлорный насос» эпителиальных клеток экзокринных желез, а также как регулятор абсорбции ионов натрия и секреции ионов хлора. При МВ нарушение функции ТРБМ или его отсутствие ведет к повышенной абсорбции ионов натрия и сниженной секреции ионов хлора. Следствием этого является дегидратация (обезвоживание) секрета всех экзокринных желез организма. Секрет становится густым, липким, что затрудняет его эвакуацию. Густой секрет (слизь) постепенно накапливается и расширяет выводящие протоки экзокринных желез с формированием полостей (кист). Слизистый эпителий становится сухим, атрофируются структурные компоненты ткани, наступает фиброз (нормальная эпителиальная ткань замещается соединительной). Это приводит к вторичным изменениям в легких, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте. В настоящее время известно более 700 мутаций гена МВ. Наиболее частой мутацией гена МВ у детей является delF508.
Классификация муковисцидоза
Различают МВ с панкреатической недостаточностью, МВ без панкреатической недостаточности, атипичные формы МВ – хронические заболевания дыхательной системы разной степени тяжести с характерными для МВ проявлениями при нормальной экзокринной функции поджелудочной железы и нормальным или пограничным по сравнению с нормой уровнем хлоридов. Ранее классифицировались формы МВ (смешанная, легочная, кишечная). Наличие таких проявлений МВ, как пневмоторакс, дыхательная недостаточность, деструкция легких, цирроз печени, желудочно-кишечные кровотечения и др. свидетельствует о тяжелом течении МВ.
Клиника муковисцидоза
Основными клиническими проявлениями МВ у новорожденных являются:
- Мекониальный илеус (тяжелое состояние, развивающееся у новорожденных в первые 24-48 часов, характеризующееся рвотой с примесью желчи и мекония, вздутием живота, нарастающими симптомами кишечной непроходимости, перитонита; при неэффективности консервативного лечения – клизмы с муколитиками и ферментами, проводится срочное хирургическое вмешательство).
- Затяжная ретенционная желтуха новорожденных (результат временной закупорки внутрипеченочных протоков вязкой желчью прогноз благоприятный).
- Сухой мучительный кашель.
- Симптомы панкреатической недостаточности (описаны ниже в соответствующем разделе).
Поражение бронхолегочной системы при МВ
Симптомы поражения дыхательной системы проявляются в раннем возрасте. Они связаны с нарушением эвакуации вязкой мокроты, развитием бронхообструктивного синдрома, присоединением бактериальной микрофлоры:
- Кашель (сначала сухой, приступообразный, напоминающий эпизоды коклюша, затем – влажный, с отхождением вязкой трудноотделяемой мокроты). У старших детей кашель наиболее выражен утром и после физической нагрузки.
- Аускультативная картина в легких разнообразна: дыхание жесткое; при ателектазах и пневмонии-ослабленное; при массивных инфильтратах-бронхиальное; при многочисленных бронхоэктазах-амфорическое. Наличие постоянных влажных диффузных хрипов; при обострении – крепитирующих. Осложнения – пневмоторакс, легочное кровотечение, деструкция легких-буллы, абсцессы и др.
- Признаки бронхообструкции (инспираторная одышка, цианоз, сухие свистящие хрипы, образование «бочкообразной» грудной клетки, поза ортопноэ, развитие дыхательной недостаточности).
- Признаки острой и хронической гипоксии (деформация пальцев в виде «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол», периферический цианоз, периоститы в дистальных отделах длинных трубчатых костей)
- Снижение массы тела при нормальном аппетите. При легочной форме муковисцидоза бронхи и легкие становятся уязвимыми к бактериальным возбудителям. Такие дети часто болеют ОРЗ, бронхитами, бронхиолитами, пневмониями. Бактериальные осложнения носят рецидивирующий характер, малочувствительны к стандартным антибактериальным схемам лечения. Вследствие обтурации дыхательных путей развиваются бронхоэктазы, ателектаз и эмфизема легких с двух сторон.
Поражение поджелудочной железы при МВ
Нарушения в поджелудочной железе развиваются на ранних стадиях внутриутробного развития. Выработка поджелудочной железой недостаточного количества ферментов для переваривания и всасывания пищевых ингредиентов определяется как панкреатическая недостаточность. Основными клиническими проявлениями панкреатической недостаточности при МВ у детей является:
- мекониальный илеус;
- увеличение размеров живота;
- увеличение объема каловых масс светлого цвета со зловонным запахом;
- диарея/стеаторея;
- ректальный пролапс;
- дистальный интестинальный обструктивный синдром;
- отеки (гипопротеинемические);
- задержка физического развития;
- дефицит жирорастворимых витаминов;
- гемолитическая анемия (в период новорожденности).
Прогрессирующий фиброз поджелудочной железы может привести к поражению эндокринной ее части с развитием нарушения толерантности к глюкозе и к сахарному диабету (частота 8-12%).
Поражение поджелудочной железы при МВ
Нарушения в поджелудочной железе развиваются на ранних стадиях внутриутробного развития. Выработка поджелудочной железой недостаточного количества ферментов для переваривания и всасывания пищевых ингредиентов определяется как панкреатическая недостаточность. Основными клиническими проявлениями панкреатической недостаточности при МВ у детей является:
- мекониальный илеус;
- увеличение размеров живота;
- увеличение объема каловых масс светлого цвета со зловонным запахом;
- диарея/стеаторея;
- ректальный пролапс;
- дистальный интестинальный обструктивный синдром;
- отеки (гипопротеинемические);
- задержка физического развития;
- дефицит жирорастворимых витаминов;
- гемолитическая анемия (в период новорожденности).
Прогрессирующий фиброз поджелудочной железы может привести к поражению эндокринной ее части с развитием нарушения толерантности к глюкозе и к сахарному диабету (частота 8-12%).
Поражение пищеварительного тракта при МВ
Панкреатическая недостаточность как причина мальдигестии и мальабсорбции нарушает моторику пищеварительного тракта и характеризуется следующими клиническими симптомами:
- хроническая диарея, стул становится жидким, с примесью жиров (кал «блестит») и зловонным;
- хроническая диареявздутие живота, метеоризм (за счет гнилостных процессов в кишечнике);
- сухость во рту (снижение продукции слюны, повышение ее вязкости);
- признаки мальдигестии (патология внутриполостной, пристеночной и внутриклеточной обработки пищи) и мальабсорбции (нарушение всасывания продуктов пищеварения): гипотрофия, задержка психофизического развития ребенка, отсутствие динамики в прибавке веса, деформация скелета, выпадение волос, язвы на слизистых оболочках, анемия, психоэмоциональные нарушение и др.);
- гипотония;
- отеки (за счет гипопротеинемии);
- боль в животе;
- кишечные колики; признаки язвенной болезни в двенадцатиперстной кишке (в результате гипофункции поджелудочной железы снижается нейтрализация желудочного сока в ДПК);
- признаки холестаза (желтуха, сухость и зуд кожи);
- проявления билиарного цирроза печени (асцит, варикозное расширение вен пищевода и др.).
Возможно формирование гастроэзофаеального рефлюкса, дистального интестинального обструктивного синдрома (эквивалента мекониального илеуса), ректального пролапса, фиброзирующей колонопатии, синдрома целиакии.
Поражение гепатобилиарной системы при МВ
Клинические проявления гепатобилиарной системы при МВ могут быть обнаружены уже в периоде новорожденности (затяжная ретенционная желтуха). Выраженные процессы поражения печени появляются позже, чаще в стадии развития цирроза. Жировая дистрофия печени является следствием дефицита карнитина и жирорастворимых витаминов. Осложнения цирроза в виде желтухи, асцита, энцефалопатии у детей с МВ развиваются нечасто, еще реже – кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.
Поражение урогенитальной системы при МВ
У большинства пациентов мужского пола, больных МВ, наблюдается азоспермия. Основной причиной ее развития является обструкция и атрофия семявыводящих протоков. Как правило, у мужчин зрелого возраста медико-генетическое обследование позволяет диагностировать МВ без поражения легких и органов пищеварительной системы.
Диагностика муковисцидоза
Диагностическими критериями МВ у детей являются:
- Семейный анамнез (наличие в семье больных МВ).
- Результаты медико-генетического обследования(если родители информированы о возможном носительстве дефектного гена, им назначается ДНК-анализ. При выявлении мутации гена МВ супружеской паре рекомендуется консультация врача-генетика).
- Результаты пренатальной диагностики (проведение ДНК-анализа путем амниоцентеза в околоплодных водах позволяет на 18-20 неделе беременности в 90% случаев выявить патологию).
- Результаты постнатальной диагностики (скрининг новорожденных в роддоме).
- «Золотым стандартом» диагностики МВ является потовый тест, определяющий уровень хлоридов пота.
- Анализ крови на иммунореактивный трипсин.
- Определение химотрипсина в кале.
- Копрограмма (выявление нейтрального жира и мышечных волокон в кале).
- Стандартные лабораторные исследования: общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, анализ кала на яйца гельминтов.
- Морфофункциональное исследование (УЗИ органов брюшной полости).
- Рентгенография органов грудной клетки (наличие бронхоэктазии, эмфиземы и ателектаза легких, пневмонии).
- Бронхоскопия (идентификация бронхоэктазов, обтурации дыхательных путей вязкой слизью).
- Исследование функции внешнего дыхания (спирография) – диагностика брохнообструктивного синдрома.
- Микроскопическое и бактериологическое исследование мокроты – для исключения или подтверждения бактериального инфицирования дыхательных путей и назначения адекватной антибактериальной (АБ) терапии.
Методы лечения муковисцидоза
Уход за ребенком с муковисцидозом требует тесного сотрудничества медицинского персонала и родителей. Семья должна быть полностью ознакомлена со всеми аспектами заболевания, возможными осложнениями и их признаками.
Лечение таких детей требует больших материальных и моральных затрат. Каждое обострение патологии может закончиться летально, поэтому коррекция тяжелых форм муковисцидоза проводится в специализированных стационарах.
На сегодняшний день не существует этиотропного лечения кистозного фиброза. Цель терапии – это компенсация функциональной недостаточности органов и купирование осложнений заболевания. Консервативное лечение детей с муковисцидозом комплексное и зависит от локализации и степени тяжести патологического процесса.
Принципы диетотерапии при МВ
Применение адекватной заместительной ферментотерапии позволило принципиально по-новому подойти к диетическому питанию больных с МВ. Основным принципом диеты является увеличение энергетической ценности пищи на 20-50% выше нормы. Это достигается за счет увеличения частоты приемов пищи (5-6 раз в день). 45-55% суточной потребности организма покрывается за счет жиров, 15% – за счет белков и 45-50% - за счет углеводов. Доказано, что полиненасыщенные жиры (подсолнечное и оливковое масло) более эффективно абсорбируются в кишечнике больных МВ. Для детей раннего возраста оптимальным вариантом является грудное молоко, содержащее липазу и эссенциальные жирные кислоты. При искусственном вскармливании используются современные адаптированные молочные смеси.
Медикаментозная терапия МВ
В основе медикаментозной коррекции синдромов мальдигестии и мальабсорбции лежит заместительная терапия ферментами поджелудочной железы. Преимуществами современных ферментов являются кислотоустойчивость, равномерное распределение в пищевом комке, практически 100% биодоступность. Дозировка препарата определяется лечащим врачом. Критерием эффективности является купирование симптомов панкреатической недостаточности, полифекалии, стеатореи и др. Используются биопрепараты, содержащие бифидо- и лактобактерии, и продукты, содержащие их (кефир, йогурт).
Физиотерапия МВ
Прогрессирование бронхолегочного процесса с формированием пневмосклероза, пневмофиброза и легочного сердца является основным фактором, определяющим продолжительность жизни при муковисцидозе. Основными мерами, направленными на сохранение функции легких, являются:
- очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты;
- подавление бактериальной инфекции;
- противовоспалительная терапия.
К физиотерапевтическим методам, применяемым при МВ, относятся:
- постуральный дренаж;
- вибрационный массаж;
- аутогенный дренаж;
- лечебная физкультура с применением активного цикла дыхания.
Физические методы очищения дыхательных путей необходимо сочетать с химическими. При необходимости применяются инструментальные методы очищения бронхиального дерева – бронхоскопия с лаважем. Показаниями для бронхоскопии являются: некупирующийся обструктивный синдром с отхождением мокроты, свежие ателектазы, ограниченная эмфизема.
Антибактериальная терапия МВ
Основным принципом антибактериальной терапии при МВ является обязательное выделение возбудителей из мокроты больного и установление чувствительности к антимикробным препаратам. Показания для назначения антибактериальной терапии:
- увеличение частоты, тяжести и продолжительности кашля;
- увеличение количества мокроты и/или изменение ее цвета;
- усиление одышки, цианоза, нарастание аускультативных изменений;
- анорексия, потеря массы тела;
- ухудшение функциональных легочных показателей;
- появление рентгенологических изменений.
Первичными бактериальными возбудителями бронхолегочного процесса в первые два года жизни ребенка являются золотистый стафилококк, синегнойная палочка и гемофильная палочка.
Противовоспалительная терапия МВ
Единственным показанием к пероральному назначению кортикостероидов при МВ является развитие аллергического бронхопульмонального аспергиллеза.
Хирургическое лечение МВ
Трансплантация печени не играет существенной роли в ведении больных с МВ, так как тяжесть поражения печени всегда коррелирует с тяжестью бронхолегочного процесса. Противопоказанием к трансплантации печени является тяжелая легочно-сердечная недостаточность. Трансплантация легких проводится в экономически развитых странах (Великобритания, США) с 1985 года.
Психосоциальная помощь больным МВ
Муковисцидоз является серьезной медицинской и социальной проблемой. Семья, в которой есть ребенок, больной МВ, нуждается в информационной и психосоциальной поддержке. Родители должны быть обучены диетологическим подходам, режиму приема и дозирования заместительной ферментотерапии, лечебной физкультуре и дренажному массажу. Целесообразно предоставлять ребенку один дополнительный выходной день в школе. Дети с тяжелым течением МВ должны обучаться на дому. Особо в психологической помощи и поддержке нуждаются семьи, в которых дети погибли от МВ. Кроме профессиональной психологической помощи в настоящее время создаются ассоциации родителей хронически больных детей, в том числе и с МВ. В системе оказания помощи больным МВ важное место занимают семейные врачи и участковые педиатры. Основными задачами первичного звена медицинской помощи в системе ведения больных с МВ являются активное наблюдение с оценкой параметров физического развития, коррекция диеты, дозы ферментных препаратов, профилактика бронхолегочных обострений и амбулаторное лечение.