Муковісцидоз (МВ, кістозний фіброз) (від лат. mucus-слиз, viscidus-липкий) — це спадкове аутосомно-рецесивне захворювання у дітей, що розвивається внаслідок продукції екзокринними залозами секрету підвищеної в'язкості та проявляється вторинними змінами у бронхолегеневій, травній та репродуктивній системах організму. Середня частота народження хворих дітей в європейських країнах складає 1:2500-3000, в Україні – в середньому 1:2300. До недавнього часу середня тривалість життя таких дітей становила до 5 років. Але впровадження в практику медико-генетичного консультування, пренатальної та постнатальної діагностики, сучасних методів лікування значно збільшили цей показник. Деякі пацієнти, хворі на МВ, доживають до 35-40 років. МВ належить до тяжких захворювань із несприятливим прогнозом. Лікування МВ потребує великих матеріальних витрат, що робить цю хворобу великою соціально-економічною проблемою.
Зміст:
Причини виникнення муковісцидозу
Ген муковісцидозу, локалізований у довгому плечі 7-ї хромосоми, був відкритий у 1989 році. Нативний білок гена МВ – трансмембранний регуляторний білок (ТРБМ) – до теперішнього часу не виділений, але вивчені його структура та функції. Відповідно до сучасних уявлень, ТРБМ діє як «хлорний насос» епітеліальних клітин екзокринних залоз, а також як регулятор абсорбції іонів натрію та секреції іонів хлору. За муковісцидозу порушення функції ТРБМ або його відсутність призводить до підвищеної абсорбції іонів натрію та зниженої секреції іонів хлору. Наслідком цього є дегідратація (зневоднення) секрету всіх екзокринних залоз організму. Секрет стає густим, липким, що ускладнює його евакуацію. Густий секрет (слиз) поступово накопичується та розширює вивідні протоки екзокринних залоз із формуванням порожнин (кіст). Слизовий епітелій стає сухим, атрофуються структурні компоненти тканини, настає фіброз (нормальна епітеліальна тканина заміщується сполучною). Це призводить до вторинних змін у легенях, підшлунковій залозі, кишечнику, урогенітальному тракті. На сьогодні відомо більше 700 мутацій гена муковісцидозу. Найбільш поширеною мутацією гена МВ у дітей є delF508.
Класифікація муковісцидозу
Розрізняють муковісцидоз із панкреатичною недостатністю, без панкреатичної недостатності, атипові форми муковісцидозу – хронічні захворювання дихальної системи різного ступеня тяжкості з характерними для МВ проявами за нормальної екзокринної функції підшлункової залози та нормального або граничного порівняно з нормою рівню хлоридів. Раніше класифікувалися форми муковісцидозу (змішана, легенева, кишкова). Наявність таких проявів МВ, як пневмоторакс, дихальна недостатність, деструкція легенів, цироз печінки, шлунково-кишкові кровотечі та ін. свідчить про тяжкий перебіг МВ.
Клініка муковісцидозу
Основними клінічними проявами муковісцидозу в новонароджених є:
- Меконіальний ілеус (тяжкий стан, який розвивається в новонароджених у перші 24-48 годин, характеризується блювотою з домішками жовчі та меконію, здуттям живота, наростаючими симптомами кишкової непрохідності, перитоніту. В разі неефективності консервативного лікування – клізми з муколітиками та ферментами – проводиться термінове хірургічне втручання)
- Затяжна ретенційна жовтяниця новонароджених (результат тимчасової закупорки внутрішньопечінкових протоків в'язкою жовчю; прогноз сприятливий).
- Сухий виснажливий кашель.
- Симптоми панкреатичної недостатності (описані нижче у відповідному розділі).
Ураження бронхолегеневої системи при муковісцидозі
Симптоми ураження дихальної системи проявляються у ранньому віці. Вони пов'язані з порушенням евакуації в'язкого мокротиння, розвитком бронхообструктивного синдрому, приєднанням бактеріальної мікрофлори:
- Кашель (спочатку сухий, нападоподібний, такий, що нагадує епізоди коклюшу, потім – вологий, з відходженням в'язкого мокротиння). У старших дітей кашель найбільш виражений вранці та після фізичного навантаження.
- Аускультативна картина в легенях різноманітна: дихання жорстке; за ателектазів і пневмонії – ослаблене; за масивних інфільтратів – бронхіальне; за численних бронхоектазів – амфоричне. Наявність постійних вологих дифузних хрипів, крепитуючих у разі загострення. Ускладнення – пневмоторакс, легенева кровотеча, деструкція легенів (булли, абсцеси та ін.).
- Ознаки бронхообструкції (інспіраторна задишка, цианоз, сухі свистячі хрипи, утворення «бочкоподібної» грудної клітки, поза ортопное, розвиток дихальної недостатності).
- Ознаки гострої та хронічної гіпоксії (деформація пальців у вигляді «барабанних паличок» і нігтів у вигляді «годинникових скелець», периферичний цианоз, періостити в дистальних відділах довгих трубчастих кісток).
- Зниження маси тіла при нормальному апетиті. За легеневої форми муковісцидозу бронхи та легені стають уразливими до бактеріальних збудників. Такі діти часто хворіють на ГРЗ, бронхіти, бронхіоліти, пневмонії. Бактеріальні ускладнення носять характер, що рецедивує, малочутливі до стандартних антибактеріальних схем лікування. Внаслідок обтурації дихальних шляхів розвиваються бронхоектази, ателектаз і емфізема легенів з двох сторін.
Ураження підшлункової залози при муковісцидозі
Порушення в підшлунковій залозі розвиваються на ранніх стадіях внутрішньоутробного розвитку. Вироблення підшлунковою залозою недостатньої кількості ферментів для перетравлення та всмоктування харчових інгредієнтів визначається як панкреатична недостатність. Основними клінічними проявами панкреатичної недостатності при МВ у дітей є:
- меконіальний ілеус;
- збільшення розмірів живота;
- збільшення обсягу калових мас світлого кольору з неприємним запахом;
- діарея / стеаторея;
- ректальний пролапс;
- дистальний інтестинальний обструктивний синдром;
- набряки (гіпопротеїнемічні);
- затримка фізичного розвитку;
- дефіцит жиророзчинних вітамінів;
- гемолітична анемія (у період новонародженості).
Фіброз підшлункової залози, що прогресує, може призвести до ураження ендокринної її частини з розвитком порушення толерантності до глюкози, а також до цукрового діабету (частота 8-12%).
Ураження травного тракту при муковісцидозі
Панкреатична недостатність як причина мальдигестії та мальабсорбції порушує моторику травного тракту та характеризується такими клінічними симптомами:
- хронічна діарея, стілець стає рідким, із домішками жирів (кал «блищить») і смердючим;
- здуття живота, метеоризм (за рахунок гнильних процесів у кишечнику);
- сухість у роті (зниження продукції слини, підвищення її в'язкості);
- ознаки мальдигестії (патологія внутрішньопорожнинної, пристінкової та внутрішньоклітинної обробки їжі) та мальабсорбції (порушення всмоктування продуктів травлення): гіпотрофія, затримка психофізичного розвитку дитини, відсутність динаміки в набиранні ваги, деформація скелета, випадіння волосся, виразки на слизових оболонках, анемія, психоемоційні порушення та ін.);
- гіпотонія;
- набряки (за рахунок гіпопротеїнемії);
- біль у животі;
- кишкові кольки;
- ознаки виразкової хвороби в дванадцятипалій кишці (у результаті гіпофункції підшлункової залози знижується нейтралізація шлункового соку в ДПК);
- ознаки холестазу (жовтяниця, сухість і свербіж шкіри);
- прояви біліарного цирозу печінки (асцит, варикозне розширення вен стравоходу та ін.).
Можливе формування гастроезофагеального рефлюксу, дистального інтестинального обструктивного синдрому (еквівалента меконіального ілеусу), ректального пролапсу, фіброзуючої колонопатії, синдрому целіакії.
Ураження гепатобіліарної системи при муковісцидозі
Клінічні прояви гепатобіліарної системи при МВ можуть бути виявлені вже в періоді новонародженості (затяжна ретенційна жовтяниця). Виражені процеси ураження печінки з'являються пізніше, найчастіше в стадії розвитку цирозу. Жирова дистрофія печінки є наслідком дефіциту карнітину та жиророзчинних вітамінів. Ускладнення цирозу у вигляді жовтяниці, асциту, енцефалопатії у дітей з МВ розвиваються нечасто; ще рідше – кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу.
Ураження урогенітальної системи при муковісцидозі
У більшості пацієнтів чоловічої статі, хворих на муковісцидоз, спостерігається азоспермія. Основною причиною її розвитку є обструкція й атрофія сім’явивідних протоків. Зазвичай, у чоловіків зрілого віку медико-генетичне обстеження дозволяє діагностувати МВ без ураження легенів і органів травної системи.
Діагностика муковісцидозу
Діагностичними критеріями муковісцидозу в дітей є:
- Сімейний анамнез (наявність у сім'ї хворих на МВ).
- Результати медико-генетичного обстеження (якщо батьки поінформовані про можливе носійство дефектного гена, їм призначається ДНК–аналіз. У разі виявленні мутації гена МВ подружній парі рекомендована консультація лікаря-генетика).
- Результати пренатальної діагностики(проведення ДНК–аналізу шляхом амніоцентезу в навколоплідних водах дозволяє на 18-20 тижні вагітності в 90% випадків виявити патологію).
- Результати постнатальної діагностики (скринінг новонароджених у пологовому).
- «Золотим стандартом» діагностики МВ є потовий тест, що визначає рівень хлоридів.
- Аналіз крові на імунореактивний трипсин.
- Визначення хімотрипсину в калі.
- Копрограмма (виявлення нейтрального жиру та м'язових волокон у калі).
- Стандартні лабораторні дослідження: загальний і біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі, аналіз калу на яйця гельмінтів.
- Морфофункціональне дослідження (УЗД органів черевної порожнини).
- Рентгенографія органів грудної клітки (наявність бронхоектазії, емфіземи й ателектазу легенів, пневмонії).
- Бронхоскопія (ідентифікація бронхоектазів, обтурації дихальних шляхів в'язким слизом).
- Дослідження функції зовнішнього дихання (спірографія) – діагностика брохнообструктивного синдрому.
- Мікроскопічне та бактеріологічне дослідження мокротиння – для виключення або підтвердження бактеріального інфікування дихальних шляхів і призначення адекватної антибактеріальної (АБ) терапії.
Методи лікування муковісцидозу
Догляд за дитиною з муковісцидозом вимагає тісної співпраці медичного персоналу та батьків. Сім'я повинна бути повністю ознайомлена з усіма аспектами захворювання, можливими ускладненнями та їх ознаками.
Лікування таких дітей потребує великих матеріальних витрат і моральних зусиль. Кожне загострення патології може закінчитися летально, тому корекція тяжких форм муковісцидозу проводиться в спеціалізованих стаціонарах.
На сьогодні не існує етіотропного лікування кістозного фіброзу. Мета терапії – це компенсація функціональної недостатності органів і купірування ускладнень захворювання. Консервативне лікування дітей з муковісцидозом комплексне і залежить від локалізації та ступеня тяжкості патологічного процесу.
Принципи дієтотерапії при муковісцидозі
Застосування адекватної замісної ферментотерапії дозволило принципово по-новому підійти до дієтичного харчування хворих з МВ. Основним принципом дієти є збільшення енергетичної цінності їжі на 20-50% вище норми. Це досягається за рахунок збільшення частоти прийомів їжі (5-6 разів на день). 45-55% добової потреби організму покривається за рахунок жирів, 15% – за рахунок білків і 45-50% – за рахунок вуглеводів. Доведено, що поліненасичені жири (соняшникова й оливкова олія) ефективніше всмоктуються в кишечнику хворих на МВ. Для дітей раннього віку оптимальним варіантом є грудне молоко, що містить ліпазу й ессенціальні жирні кислоти. При штучному вигодовуванні використовують сучасні адаптовані молочні суміші.
Медикаментозна терапія муковісцидозу
В основі медикаментозної корекції синдромів мальдигестії та мальабсорбції лежить замісна терапія ферментами підшлункової залози. Перевагами сучасних ферментів є кислотостійкість, рівномірний розподіл у харчовій грудці, практично стовідсоткова біодоступність. Дозування препарату визначається лікарем. Критерієм ефективності є купірування симптомів панкреатичної недостатності, поліфекалії, стеатореї та ін. Використовують біопрепарати, що містять біфідо- та лактобактерії, а також продукти, що містять їх (кефір, йогурт).
Фізіотерапія муковісцидозу
Прогресування бронхолегеневого процесу з формуванням пневмосклерозу, пневмофіброзу та легеневого серця є основним чинником, що визначає тривалість життя при муковісцидозі. Основними заходами, спрямованими на збереження функції легенів, є:
- очищення бронхіального дерева від в'язкого мокротиння;
- придушення бактеріальної інфекції;
- протизапальна терапія.
До фізіотерапевтичних методів, що застосовувуються при МВ, належать:
- постуральний дренаж;
- вібраційний масаж;
- аутогенний дренаж;
- лікувальна фізкультура з застосуванням активного циклу дихання.
Фізичні методи очищення дихальних шляхів необхідно поєднувати з хімічними. У разі необхідності застосовують інструментальні методи очищення бронхіального дерева – бронхоскопія з лаважем. Показаннями для бронхоскопії є: обструктивний синдром з відходженням мокротиння, що не купірується, свіжі ателектази, обмежена емфізема.
Антибактеріальна терапія муковісцидозу
Основним принципом антибактеріальної (АБ) терапії при муковісцидозі є обов'язкове виділення збудників із мокротиння хворого та встановлення чутливості до антимікробних препаратів. Показання для призначення антибактеріальної терапії:
- збільшення частоти, тяжкості та тривалості кашлю;
- збільшення кількості мокротиння та/або зміна його кольору;
- посилення задишки, цианозу, наростання аускультативних змін;
- анорексія, втрата маси тіла;
- погіршення функціональних легеневих показників;
- поява рентгенологічних змін.
Первинними бактеріальними збудниками бронхолегеневого процесу в перші два роки життя дитини є золотистий стафілокок, синьогнійна паличка та гемофільна паличка.
Протизапальна терапія муковісцидозу
Єдиним показанням до перорального призначення кортикостероїдів при МВ є розвиток алергічного бронхопульмонального аспергільозу.
Хірургічне лікування муковісцидозу
Трансплантація печінки не відіграє суттєвої ролі у веденні хворих із МВ, оскільки тяжкість ураження печінки завжди корелює з тяжкістю бронхолегеневого процесу. Протипоказанням до трансплантації печінки є тяжка легенево-серцева недостатність. Трансплантація печінки проводиться в економічно розвинених країнах (Великобританія, США) з 1985 року.
Психосоціальна допомога хворим на муковісцидоз
Муковісцидоз є серйозною медичною та соціальною проблемою. Сім'я, в якій є дитина, хвора на МВ, потребує інформаційної та психосоціальної підтримки. Батьки повинні бути навчені дієтологічних підходів, режиму прийому та дозуванню замісної ферментотерапії, лікувальної фізкультури та дренажного масажу. Доцільно надавати дитині один додатковий вихідний день у школі. Діти з тяжким перебігом МВ повинні навчатися вдома. Особливо психологічної допомоги та підтримки потребують сім'ї, в яких діти загинули від муковісцидозу. Окрім професійної психологічної допомоги, сьогодні створюються асоціації батьків хронічно хворих дітей, у тому числі й з МВ. У системі надання допомоги хворим на муковісцидоз важливе місце посідають сімейні лікарі та дільничні педіатри. Основними завданнями первинної ланки медичної допомоги в системі ведення хворих з МВ є активне спостереження з оцінкою параметрів фізичного розвитку, корекція дієти, дозування ферментних препаратів, профілактика бронхолегеневих загострень і амбулаторне лікування.